Použitie enzýmov na kompenzáciu vrodenej alebo získanej funkčnej nedostatočnosti určitých orgánov, ako je napríklad pankreas, sa už dlhšiu dobu praktizuje; Požadované zvýšenie množstva enzýmu sa však dosiahne zavedením zvonka.
Úplná absencia pankreatických enzýmov je extrémne zriedkavá, ale lekár sa často musí vyrovnať s ich nedostatočnosťou. Niektoré symptómy naznačujú, že enzýmy, ktoré rozkladajú (rozkladajú) proteíny, tuky alebo sacharidy, sa tvoria v nedostatočných množstvách alebo sa inaktivujú príliš rýchlo. To a ďalšie vedie k zlému trávenia potravy, niekedy k jej jednotlivým typom.
Poruchy príjmu potravy spojené s nedostatočnou syntézou enzýmov sa vyskytujú pri mnohých bežných ochoreniach, ako aj pri jednotlivých léziách pankreasu, pečene a tráviaceho traktu.
Lieky obsahujúce pepsín a kyselinu chlorovodíkovú sa už mnoho rokov používajú pri liečbe ochorení žalúdka. Tieto prostriedky pred použitím iných enzýmových prípravkov v medicíne. Majú priaznivý účinok pri nízkej kyslosti žalúdočnej šťavy. Normalizácia kyslosti poskytuje optimálne pH pre aktivitu pepsínu.
Pre substitučnú liečbu s nedostatočnou pankreatickou funkciou sú zvlášť dôležité tri skupiny enzýmov. Na predaj existuje mnoho liekov obsahujúcich tieto enzýmy. Hlavnou zložkou takýchto zmesí je najčastejšie prášok zo sušenej pankreasu, ktorý samozrejme musí obsahovať fyziologicky vhodnú kombináciu enzýmov, ktoré rozkladajú proteíny, tuky a sacharidy. V niektorých prípravkoch sa k nim môžu pridávať žlčové kyseliny a ich soli alebo ich deriváty, ako aj pepsín.
Takéto enzýmy s veľmi špecifickým účinkom môžu zmierniť prejavy ochorenia, meniť zažívacie procesy v požadovanom smere, napríklad urýchliť pomalé trávenie určitých živín, zabrániť rozvoju nadúvania a iným symptómom "tráviacej ťažkosti", atď. Niekedy je potrebné užívať perorálne enzýmy. chráni ich pepsínom a kyselinou chlorovodíkovou pri čiastočnej alebo úplnej deštrukcii v žalúdku. Môžete ich dokonca pripraviť tak, aby sa enzým uvoľňoval v určitej časti zažívacieho traktu. Okrem toho je čas užívania lieku často predpisovaný tak, aby sa aktívny tráviaci enzým stretával s jedlom v správnom čase a na správnom mieste. Tráviaci účinok enzýmov pankreasu sa často zvyšuje pridaním vhodných enzýmov rastlinného pôvodu [3]. Spoľahlivosť dávkovania a výsledný efekt je možný len pri štandardizácii aktivity jednotlivých enzýmov [1, 2, 4].
Existuje dlhý zoznam indikácií pre enzýmovú substitučnú terapiu. Nemôžeme tu pokryť celú rozsiahlu oblasť tráviacich a metabolických porúch, zvážiť všetky rôzne indikácie a dostupné lieky. Niekoľko náhodne vybraných príkladov môže poskytnúť pohľad na terapeutické možnosti.
Poruchy trávenia môžu byť spojené s rôznymi ochoreniami pečene, žlčníka, pankreasu, samotného tráviaceho traktu a mnohých ďalších patologických stavov sprevádzaných dyspeptickými symptómami. Niektoré z nich úzko súvisia s nedostatkom určitých enzýmov. Enzýmová terapia má pozitívny vplyv na väčšinu týchto ochorení, a to aj pri absencii zjavného nedostatku enzýmu.
Samozrejme, enzýmová terapia je vhodná po operáciách pankreasu a pri chronickej pankreatitíde, pri poruchách trávenia v starobe a pri poruchách spôsobených niektorými modernými liekmi alebo v súčasnosti bežnými potravinami.
Profylaktické použitie enzýmov je indikované pri konzumácii veľkého množstva tukových potravín alebo ťažko stráviteľných potravín.
Dlhodobé pravidelné užívanie pankreatických enzýmov (pankreatín) počas jedla môže mať priaznivý vplyv na funkciu pankreasu.
Poruchy trávenia spôsobené mastnými potravinami sú veľmi časté a súvisia s dysfunkciou žlčníka alebo pečene av mnohých prípadoch s nedostatkom funkcie pankreasu. Rôzne prípravky obsahujúce pankreatické enzýmy, niekedy s pridaním lipázy z húb, zabraňujú vzniku nepríjemných symptómov po jedle alebo záchvatoch bolesti v žlčníku.
Nadúvanie, prepad alebo nepríjemné pocity v srdci po jedle, ak nie sú spojené s obvyklou nervovou aerofágiou, sú väčšinou spôsobené fermentáciou, a zvyčajne sa týmto symptómom dá predísť alebo ich znížiť pomocou prípravkov obsahujúcich amylázy, ktoré sa najčastejšie pripravujú z hubových extraktov. Pepsín a pankreatín (v tabletách bez škrupiny) by sa nemali užívať spolu, pretože optimálne pH pre nich je také odlišné, že nemôžu pôsobiť súčasne.
Referencie
1. Bamann, E., atď., Arznei-Forsch. (Drug. Res.), 4, 35 (1954).
2. Dirr W „Munchn. Med. Wschr., P. 1750, 1936.
3. Klucken M. atď., Z. klin. Med., 153, 527 (1956).
4. Merten H „Dtsch. Z. Verdauungskr., 10, 159 (1950).
Enzýmová substitučná terapia
- schopný normalizovať stav nutričného stavu, napríklad úroveň vitamínov rozpustných v tukoch, prealbumín a feritín, vrátane. a u pacientov bez zrejmej steatoryy [58, 61] na prevenciu rozvoja osteoporózy spôsobenej malabsorpciou vitamínu D [80, 113];
- zlepšuje kvalitu života v CP (UD 4 - Doc. D).
Klinické indikácie pre enzýmovú substitučnú terapiu: t
- dlhý priebeh CP (viac ako 5 rokov histórie) [63],
- stav po operácii pankreasu s príznakmi exokrinnej insuficiencie (UD5 - Doc. B).
Pacientom s klinicky závažnou steatorouou (netvorená, s vysokým leskom, plodnou stolicou vo veľkých množstvách) sa odporúča na základe klinických údajov priradiť pankreatické enzýmy [74]. Pri CP s príznakmi nedostatku výživy (úbytok hmotnosti, svalová hypotrofia, osteoporóza, príznaky hypovitaminózy) sa môže preukázať substitučná enzýmová terapia aj bez overenia steatorouou pomocou kvantifikovanej straty tuku výkalmi [63, 74].
Mikrotablety a membrány potiahnuté enterosolventným povlakom s malou vrstvou sú účinnejšie pri liečení tabliet steatorrhea, pretože inaktivácii lipidov bráni kyselina v žalúdku a dochádza k zlepšenej farmakokinetike, ktorá poskytuje pravdepodobnejší kontakt enzýmov s trávou a väčšou kontaktnou plochou [95]. Mini-mikroguľôčky s priemerom od 1,0 do 1,2 mm sa evakuujú súčasne s jedlom. Ich účinnosť je o 25% vyššia ako mikrotablety 1,8 - 2,0 mm [58, 96] (UD 1b - Doc. A).
Voľba liečiva teda určite ovplyvní predpoveď účinnosti enzýmovej substitučnej terapie. Obsah lipázy, proteázy a amylázy nie je rovnaký v rôznych pankreatínových prípravkoch. Pacient by mal dostať najmenej 25 - 40000 jednotiek lipázy na hlavné jedlo a 10 - 25 000 jednotiek lipázy na prechodný príjem [35, 74, 100] (UD2b - Doc. B). Účinnosť enzýmovej substitučnej terapie je vyššia, keď sa enzýmy podávajú počas jedla alebo bezprostredne po jedle [59] (UD2b - Doc. B).
Kritériá na hodnotenie účinnosti menovania enzýmov pankreasu sú zvyčajne klinické ukazovatele: zastavenie hnačky, normalizácia dyspeptických symptómov a trofologický stav [74]. U pacientov bez účinku liečby sa môžu použiť laboratórne metódy kontroly: kvantitatívne stanovenie neutrálneho tuku vo výkaloch a respiračná skúška s označením C13-tioleínom [61, 71]. Na určenie účinnosti substitučnej liečby môžete použiť aj indikátory trofologického stavu (hladina proteínu viažuceho retinol, transtyretín, absolútny počet lymfocytov v neprítomnosti iných dôvodov pre lymfocytózu) [13]. Priradenie priemerne 40 000 IU lipázy na jedlo počas jedného roka vedie k normalizácii absorpcie tuku, významnému zvýšeniu telesnej hmotnosti, normalizácii hladiny proteínu viažuceho retinol a prealbumínu u väčšiny pacientov s CP [61].
Pacienti s pretrvávajúcimi príznakmi, napriek tomu, že užívali vysoké dávky entericky potiahnutých enzýmových prípravkov, by mali predpisovať lieky, ktoré potláčajú kyslú produkciu žalúdka [95] na zlepšenie emulgácie tukov [58, 60] (UD 2a - Doc. C). Výhodné liečivá sú štandardné dávky IPP. Existuje niekoľko predbežných štúdií, ktoré preukazujú účinnosť takejto taktiky [11, 12]. V prípade pretrvávajúcej steatoryy by sa mali vylúčiť aj iné príčiny hnačky, najmä spojené s nadmerným rastom baktérií v tenkom čreve, ku ktorému často dochádza počas CP [141], invázií prvokov a celiakie.
Adekvátna substitučná liečba pankreatickými enzýmami významne zlepšuje kvalitu života pacientov s EPN; bol zistený významný vzťah medzi zlepšením kvality života a telesnej hmotnosti alebo znížením vylučovania tuku výkalmi [52].
• Odporúča sa, aby frakčné jedenie s nízkym obsahom tuku, vysokým obsahom bielkovín a sacharidov. Stupeň obmedzenia tuku závisí od závažnosti malabsorpcie a účinnosti substitučnej terapie enzýmom.
• Pacientom s klinickými prejavmi nedostatočnosti vylučovacej funkcie pankreasu sa odporúča predpísať substitučnú liečbu enzýmom.
• Pri liečbe malabsorpčných mikrotabliet a mikrosfér, ktoré sú entericky potiahnuté, sú účinnejšie ako nechránené činidlá.
Odporúčaná minimálna dávka je 25 000 až 40 000 jednotiek lipázy pre hlavné jedlo a 10 000 až 25 000 jednotiek lipázy pre medziprodukty.
• Účinnosť liečby môže byť určená prírastkom hmotnosti a znížením symptómov; Akékoľvek pochybnosti o účinnosti liečby sa majú považovať za indikácie laboratórnej a inštrumentálnej kontroly enzýmovej substitučnej terapie.
• Na dosiahnutie maximálneho účinku substitučnej liečby enzýmom sa má dávka starostlivo vybrať.
• Pacienti s pretrvávajúcimi príznakmi, napriek tomu, že dostávajú maximálne dávky enzýmových prípravkov potiahnutých enterickou membránou, majú byť predpísaní na liečbu, ktorá potláča vylučovanie žalúdka (IPP).
Enzýmová terapia
Trávenie je súbor fyzikálnych, chemických a fyziologických procesov, ktoré zabezpečujú spracovanie a transformáciu potravinárskych výrobkov na jednoduché chemické zlúčeniny, ktoré môžu byť absorbované bunkami tela. Tieto procesy prebiehajú v určitom poradí vo všetkých častiach tráviaceho traktu, ktorý je zabezpečený regulačnými mechanizmami rôznych úrovní.
Najdôležitejšiu úlohu v procese trávenia trávia enzýmy. Preto jednou zo základných skupín liekov používaných pri jej porušovaní sú enzýmové prípravky.
V závislosti od zloženia môžu byť enzýmové prípravky rozdelené do niekoľkých skupín:
1. obsahujúce extrakty žalúdočnej sliznice, ktorej hlavnou účinnou zložkou je pepsín - jeden z hlavných enzýmov tráviaceho traktu (Abomin, Acidin-pepsín, Pepsidil, Pepsín);
2. Pankreatické enzýmy obsahujúce rôzne kombinácie - amylázu, lipázu, trypsín (Creon, Pancytrat, Pancreatin, Mezim forte, Trifmente atď.);
3. pankreatín obsahujúci sliznicu, zložky žlče, hemiceluláza (Digestal, Festal, Enzistal, atď.);
kombinované (Panzinorm Forte, Pankreoflat, atď.).
Lieky prvej skupiny kompenzujú porušenie žalúdočnej sliznice. Pepsín, katepsín, peptidázy, ktoré obsahujú, rozkladajú takmer všetky prírodné proteíny. Tieto lieky sa používajú hlavne pri hypoacidnej gastritíde.
Prípravky druhej skupiny sú určené na substitučnú liečbu v prípade porušenia exokrinnej funkcie pankreasu. Mali by mať nasledujúce vlastnosti: vysokú špecifickú lipázovú aktivitu, odolnosť voči žalúdočnej šťave, schopnosť rýchlo sa evakuovať zo žalúdka a zmiešať s chyme, rýchle uvoľňovanie aktívnych enzýmov v tenkom čreve, aktívna účasť na brušnom trávení.
Dlhodobo sa pri liečbe exokrinnej pankreatickej insuficiencie používajú enzýmové prípravky, ktorými sú pilulky alebo tablety s priemerom 5 mm alebo viac (Pancreatin, Mezim forte, Triferment, atď.). Avšak, zo žalúdka súčasne s jedlom v dvanástniku môže vstupovať pevné častice nie väčšie ako 2 mm. Väčšie častice, najmä prípravky vo forme piluliek a tabliet, sú evakuované počas inter-tráviacej periódy, keď v dvanástniku nie je žiadny chyme. Nedostatočný vstup tradičných enzýmových prípravkov a potravín do čriev spôsobuje, že ich náhradný účinok je nedostatočný.
Ďalšou negatívnou vlastnosťou je neschopnosť predpisovať celé tabletky a tablety dojčatám a malým deťom, a keď sú rozdelené alebo rozdrvené, membrána odolná voči kyselinám je porušená, čo vedie k výraznej strate aktivity pankreatínu v žalúdku.
Jedným z liekov, ktoré spĺňajú moderné požiadavky, je CREON (CREON 10 000 a CREON 25 000). Obsahuje vo fyziologických pomeroch lipázu, amylázu, fosfolipázu, trypsín, chymotrypsín, elastázu, karboxypeptidázu A a B, kolagenázu.
Kreón sa vyznačuje rýchlym a rovnomerným rozložením účinnej látky v žalúdku s plnou ochranou enzýmov pred inaktiváciou žalúdočnej kyseliny kyselinou. To sa dosiahne naplnením želatínovej kapsuly mikrogranulátmi s pankreatínovými prípravkami (priemer mikrosfér od 0,8 do 1,25 mm), pokryté enterosolventným povlakom. Kapsula, rozpustená v žalúdku v priebehu niekoľkých minút, uvoľňuje mikrogranuláty, ktoré si zachovávajú odolnosť proti pôsobeniu vysokej kyslej žalúdočnej šťavy po dobu 2 hodín, mikrogranuláty sa rovnomerne premiešajú so žalúdočnou chrípkou a evakuujú sa do tenkého čreva, kde sa rýchlo rozpúšťajú v alkalickom médiu a uvoľňujú enzýmy. Tak, rýchly nástup účinku lieku v tenkom čreve.
Pre väčšinu pacientov s poruchou exokrinnej funkcie pankreasu stačí 1 - 2 kapsuly lieku počas každého jedla na odstránenie steatoryy. Pri ťažkých formách nedostatočnosti (úplná resekcia pankreasu, cystická fibróza, deficiencia izolovanej lipázy, Shwachman-Diamond syndróm) sa môže počet kapsúl významne zvýšiť. Ak nie je možné kapsulu úplne prehltnúť, jej obsah sa môže naliať do lyžice a odobrať na začiatku jedla s jedlom alebo šťavou. Mikroguľôčky potiahnuté špeciálnym povlakom uľahčujú dávkovanie lieku u detí rôzneho veku po vyliatí a rovnomernom rozložení obsahu kapsuly na kockovaný papier.
Vedľajšie účinky pri užívaní enzýmov sú zriedkavé. Alergické reakcie boli popísané u pacientov s precitlivenosťou na bielkoviny ošípaných, keď užívali veľké dávky - zníženú kyselinu listovú a absorpciu železa, s dlhodobým užívaním tabliet a piluliek - rozvoj hyperurikúrie a hyperurikémie.
Obmedzenia maximálnych dávok mikroguľôčkových preparátov (nie viac ako 10 000 U / kg na deň) boli urobené kvôli tomu, že v roku 1994 boli hlásené správy o vývoji striktúr hrubého čreva (fibrózna kolonopatia) u pacientov s cystickou fibrózou. V niektorých krajinách, napríklad vo Veľkej Británii, je nielen obmedzená dávka enzýmov, ale tiež sa neodporúča užívať lieky, ktoré obsahujú kopolymér kyseliny metakrylovej (Eudragit L30 D55) v škrupine mladšej ako 15 rokov. Súčasne nie je opísaný ani jeden histologicky dokázaný prípad vývoja fibrosingovej kolonopatie s použitím lieku Creon.
Kombinované lézie zažívacích orgánov často vyžadujú vymenovanie komplexných a kombinovaných enzýmových prípravkov. Komplexné prípravky obsahujúce zložky žlče a hemicelulázy (tretia skupina) vytvárajú optimálne podmienky pre rýchle a úplné rozloženie proteínov, tukov a sacharidov v dvanástnikovom a jejunume. Prítomnosť hemicelulázy podporuje odbúravanie rastlinných vlákien v lúmene čreva a zvyšuje pohyblivosť gastrointestinálneho traktu. Žlčový extrakt pôsobí cholereticky a poskytuje emulgáciu tukov. Tieto lieky sa používajú v prípade nedostatočnej vylučovacej funkcie pankreasu v kombinácii s patológiou pečene, žlčového systému, porušením žuvacej funkcie, sedavým životným štýlom.
Na druhej strane kombinácia lézií tráviacich orgánov obmedzuje použitie týchto liekov. Takže v prítomnosti biliárnej dyskinézy hyperkinetického typu, hypofunkcie pankreasu a duodenogastrického refluxu vedie predpisovanie liekov, ktoré obsahujú zložky žlče, k zhoršeniu stavu pacienta. Táto skupina liekov sa nemôže používať u pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu v krvi, so znakmi črevnej obštrukcie. Hemiceluláza obsiahnutá vo Festale môže vyvolať hnačku u pacientov s nezmenenou alebo zrýchlenou stolicou.
Prítomnosť kombinovaných prípravkov (štvrtá skupina) okrem enzýmov pankreasu, zložiek žlče, pepsínu a hydrochloridov, ktoré zahŕňajú hydroxid hlinitý a uhličitan horečnatý.
Absencia účinku substitučnej terapie môže byť dôsledkom sprievodnej terapie ochorení gastrointestinálneho traktu, porušením režimu medikácie, nedostatočnou dávkou prijatého enzýmu, stratou enzýmovej aktivity pri príprave, inaktiváciou obsahu žalúdka.
Terapia enzýmovými prípravkami by sa teda mala uskutočňovať diferencovane, pričom by sa mal brať do úvahy mechanizmus vývoja ochorenia, ktoré je základom tráviacich porúch. Prítomnosť mikrosférických liečiv môže významne zvýšiť účinnosť liečby enzýmami. Nesprávne používanie rôznych skupín enzýmov môže viesť k nedostatku pozitívneho účinku alebo dokonca k zhoršeniu stavu pacienta, a teda k neprimeranému zdiskreditovaniu.
Substitučná enzýmová terapia pre nedostatočnosť pankreasu
Liečba exokrinnej pankreatickej insuficiencie stále zostáva výzvou kvôli multifaktoriálnemu charakteru jej patogenézy a obtiažnosti výberu optimálneho liečebného režimu alebo najúčinnejšieho liečiva. Článok poukazuje na patofyziologické a farmakologické aspekty enzýmovej substitučnej terapie, ktoré ukazujú potrebu individuálneho prístupu ku každému pacientovi, pričom sa berie do úvahy stupeň exokrinnej nedostatočnosti, úroveň produkcie žalúdočnej kyseliny, bakteriálna kontaminácia tenkého čreva a ďalšie. a lipázy priamo na ich substráty, signifikantne zlepšujú kvalitu substitučnej liečby, keď sa užíva pa kreaticheskoy zlyhanie. Použitie predformovaných multenzýmom obalených tabliet chrániacich prípravok pred kyselinou chlorovodíkovou v žalúdku je prakticky zbytočné; Iba lieky najnovšej generácie obsahujúce mikrosféry pankreatínu, potiahnuté enterosolventným povlakom, spoľahlivo a spôsobom závislým na dávke znižujú steatoruu. Znalosť princípov substitučnej terapie enzýmom praktickým lekárom určuje primeranosť predpísanej liečby a prognózu priebehu ochorenia.
Kľúčové slová: insuficiencia pankreasu, chronická pankreatitída, liečba, pankreatín
Syndróm exokrinnej pankreatickej insuficiencie (PZhD) je spôsobený poklesom hmotnosti jeho fungujúceho exokrinného parenchýmu v dôsledku atrofie, fibrózy, neoplázie alebo porušenia odtoku pankreatických sekrétov do dvanástnika (PCD) v dôsledku blokády vylučovacích kanálov Pc, súhrnu, mŕtvice, som v ťažkostiach. Okrem toho sa izoluje takzvaná sekundárna insuficiencia pankreasu, keď nie sú pankreatické enzýmy aktivované alebo inaktivované v čreve (tabuľka 1). Vývoj atrofických zmien v sliznici proximálneho tenkého čreva je dôležitý, keď počet I-buniek a S-buniek vylučujúcich cholecystokinín a sekretín klesá. Nedostatok endogénneho sekretínu spôsobuje porušenie mnohých funkcií tráviacich orgánov: zvyšuje sa tlak v dvanástniku a pankreatických kanálikoch, zaznamenáva sa spazmus Oddiho zvierača a znižuje sa objem pankreatickej šťavy a bikarbonátov. V dôsledku toho sa znižuje vylučovanie tekutej časti pankreatickej šťavy, čo vedie k jej zahusťovaniu a zvyšovaniu koncentrácie proteínu, a teda k zvýšeniu viskozity a zníženiu rýchlosti vylučovania sekrécie.
Klinický prejav exokrinnej pankreatickej insuficiencie závisí od mnohých sekundárnych faktorov, vrátane vlastností gastrinintestinálnej motility, sekrécie žalúdka, žlčových ciest a tenkého čreva, absorpcie, sekrécie hormónov a účinkov abdominálnej chirurgie (stav po gastrektómii a gastrektómii, námornej, žlčovej, tráviacej, námornej, gastroktómii, iktoskopii, IG atď. Oprava vyššie uvedených porušení môže nielen pomôcť znížiť prejavy exokrinnej pankreatickej nedostatočnosti, ale aj jej úplnú úľavu. Mnohí autori preto uprednostňujú rozdelenie exokrinnej nedostatočnosti pankreasu na primárny a sekundárny. Treba poznamenať, že v niektorých prípadoch sa sekundárna insuficiencia pankreasu môže vyvinúť ako na pozadí neporušenej exokrinnej funkcie pankreasu, tak nie na pozadí primárnej exokrinnej insuficiencie, čo ju výrazne zhoršuje.
Tabuľka 1
Príčiny insuficiencie pankreasu
Patofyziologické aspekty enzýmovej substitučnej terapie. Pankreas má obrovskú rezervu enzýmovej sekrécie, pretože za fyziologických podmienok produkuje približne dva litre pankreatickej šťavy denne, ktorá obsahuje 10-krát viac enzýmov a zymogénov, ako je potrebné na normálne trávenie potravy (fyziologická hypersekrécia) [13,16]. Pre rozvoj malabsorpčného syndrómu by sa mala sekrečná kapacita významne znížiť približne na úroveň 5 - 10% fyziologickej hypersekrécie alebo inými slovami z „normy“, ktorá bola preukázaná v mnohých experimentálnych a klinických štúdiách [13,19,22 26].
Na prvý pohľad sa liečba malabsorpčného syndrómu, ktorá sa vyskytuje u pacientov s exokrinnou insuficienciou pankreasu, zdá byť dostatočne jednoduchá. Banálny orálny príjem exogénnych pankreatických enzýmov so substitučným cieľom by mal byť skutočne veľmi účinný. Úplná korekcia klinických prejavov nedostatočnosti pankreasu sa však nedosiahla tak často, čo súvisí s mnohými rôznymi faktormi, ktorých analýza bude uvedená nižšie.
Napriek širokému spektru rôznych nozológií vedúcich k exokrinnej insuficiencii pankreasu je chronická pankreatitída najčastejšou príčinou vzniku tohto syndrómu. Patogenéza exokrinnej nedostatočnosti je najpresnejšie študovaná v CP, čo je spôsobené nielen častým výskytom CP, ale aj relatívne priaznivou prognózou priebehu v porovnaní s rakovinou pankreasu, dedičnými ochoreniami a vývojovými abnormalitami a stavmi po chirurgických zákrokoch na pankrease. Preto v tomto článku budeme hovoriť hlavne o exokrinnej pankreatickej insuficiencii u pacientov s CP.
Ako sa zvyšuje trvanie CP, sekrécia enzýmov sa čoraz viac znižuje a nedostatok lipázy je výraznejší a vyvíja sa skôr ako nedostatok trypsínu. To možno vysvetliť takto:
Predpokladá sa, že u pacientov s CP je v prvom rade redukovaná sekrécia pankreasu lipázou a už v budúcnosti dochádza k poklesu sekrécie amylázy a proteáz [14,16], ale príčiny týchto porúch ešte nie sú celkom jasné.
2. Lipáza v porovnaní s amylázou a proteázami je inaktivovaná proteolytickou hydrolýzou [28,30].
3. Nedostatok pankreatických proteáz môže byť kompenzovaný intestinálnymi proteázami a peptidázami, amylázou pankreasu slinnými a črevnými amylázami. Kompenzačné schopnosti slinnej a gastrickej lipázy v porovnaní s inými pankreatickými enzýmami sú významne nižšie a nemôžu zabrániť výskytu steatoryy [29,38,45].
4. Pri exokrinnej pankreatickej insuficiencii sa spolu so znížením syntézy pankreatických enzýmov pozoruje zníženie sekrécie bikarbonátu, čo vedie k progresívnemu poklesu pH v dvanástniku. Pri pH nižšom ako 5,0 sa lipáza zničí rýchlejšie ako iné enzýmy. Okrem toho, keď je znížené intraduodenálne pH, zrážanie žlčových kyselín sa znižuje, tvorba miciel je narušená, v dôsledku čoho sa tuky ďalej absorbujú [44,45].
Ako bolo uvedené vyššie, exogénna lipáza v dvanástniku, ktorá presahuje 5 - 10% normálnej koncentrácie enzýmu, musí byť sprevádzaná redukciou steatorrhea [37]. V experimente u pacientov sa však dosiahla korekcia exokrinnej insuficiencie pankreasu bez ohľadu na liek a jeho dávka, určená len koncentráciou lipázy v dvanástniku [23,43]. Dá sa predpokladať, že to bolo spôsobené hypersekréciou kyseliny chlorovodíkovej a inaktiváciou enzýmov v lúmene dvanástnika a jejuna [31]. Takže po užití enzýmov v aktívnejšom trypsíne odoláva nepriaznivým účinkom nízkeho pH v žalúdku a dvanástniku. Preto akýkoľvek prípravok pankreatínu, braný v dostatočnom množstve (viac ako 10% maximálneho množstva vylučovaného počas 4 hodín zažívacieho obdobia), eliminuje tok dusíka, ale nie steatoruu. Za takýchto podmienok sa steatorea vždy zníži, ale nezmizne, pokiaľ pacient nemá súbežnú achlorhydriu [3]. Keď sa však antisekrečné činidlá pridávajú k enzýmovej substitučnej terapii (na zvýšenie pH v dvanástniku), miznutie steatoryry u 40% pacientov [36].
Teda vývoj steatoryy v CP je do značnej miery spôsobený zhoršenou lipolýzou pankreasu v dôsledku zníženia syntézy pankreatickej lipázy, zhoršenej sekrécie bikarbonátov s acidifikáciou PDK a zrážaním žlčových kyselín.
Stručný opis multienzýmových prípravkov.
Multienzýmové prípravky sú kombinované viaczložkové liečivá, hlavne živočíšneho pôvodu, ktorých hlavným aktívnym substrátom je pankreatín v čistej forme alebo v kombinácii s ďalšími zložkami (žlčové kyseliny, hemiceluláza, simetikón, adsorbenty atď.) [5].
V súčasnosti je farmakologický trh extrémne nasýtený rôznymi multienzýmovými prípravkami s rôznym zložením a klinickými účinkami, ale ich hlavnou zložkou je extrakt pankreasu - pankreatín, obsahujúci proteázy, lipázu a amylázu. Multienzýmové prípravky, v závislosti od kombinácie ich zložiek, môžu byť rozdelené do niekoľkých skupín [8,5,10]:
- Extrakty žalúdočnej sliznice, ktorej hlavnou účinnou zložkou je pepsín (abomin, pepsidil, acidinpepsín).
- Pankreatické enzýmy, ktoré zahŕňajú amylázu, lipázu a trypsín (pankreatín, pancytrát, mezim-forte, kreón, likérázu atď.).
- Kombinované prípravky, ktoré okrem pankreatínu obsahujú zložky žlče, hemicelulázy, simetikónu atď. (Slávnostné, tráviace, panstelové, enzistálne, pancreoflatové atď.).
- Kombinované enzýmy, ktoré obsahujú živočíšne enzýmy (pankreatín) v kombinácii s rastlinnými enzýmami, vitamínmi (wobenzym), combicínom (extrakt pankreatínu a ryže).
- Skutočné rastlinné enzýmy reprezentované papaínom, fungálnou amylázou, proteázou, lipázou a ďalšími enzýmami (pepfiz, oraz).
- Enzýmy obsahujúce laktázu (laktózu, tilaktázu).
Použitie prvej skupiny enzýmov u pacientov s pankreatitídou je indikované len kombináciou závažnej exokrinnej pankreatickej insuficiencie a atrofickej gastritídy. Prípravky 2-4 skupín obsahujú zvierací pankreatín, ale vzhľadom na ich rozdielne zloženie, a teda farmakologický účinok, nie sú zameniteľné a majú jasné indikácie na použitie.
Podľa nášho názoru sú najuniverzálnejšími prostriedkami, ktoré normalizujú trávenie pri syndrómoch maldigestácie a malabsorpcie pankreatínové prípravky, ktoré neovplyvňujú funkciu žalúdka, pečene a motility žlčového systému a čriev. Tieto enzýmy poskytujú dostatočný rozsah tráviacej aktivity a prispievajú k zastaveniu klinických príznakov, ako sú nevoľnosť, hrmenie v bruchu, meteorizmus, steato, creato a amilorrhea. Amyláza vstupujúca do komplexu polyenzýmu rozkladá prevažne extracelulárne polysacharidy na jednoduché cukry, sacharózu a maltózu, prakticky bez účasti na hyperolýze rastlinných vlákien. Proteázy v prípravkoch pankreatínu sú prevažne reprezentované chymotrypsínom a trypsínom. Lipáza sa podieľa na hydrolýze neutrálneho tuku.
Kombinované liečivá spolu s pankreatom obsahujú žlčové kyseliny, hemicelulázu, simetikón, rastlinnú choleretikum (kurkuma) a ďalšie. Úvod do prípravy žlčových kyselín významne mení jeho účinok na funkciu tráviacich žliaz a pohyblivosť gastrointestinálneho traktu. Je zvýšená sekrécia pankreasu a choleréza je stimulovaná črevnou motilitou a žlčníkom. V podmienkach mikrobiálnej kontaminácie čreva sa dekonjugujú, čo v niektorých prípadoch prispieva k aktivácii cAMP enterocytov s následným vývojom osmotickej a sekrečnej hnačky. Enzýmové prípravky obsahujúce žlčové kyseliny sú kontraindikované u pacientov s edematóznymi a bolestivými formami CP, pretože zvyšujú vylučovanie pankreasu, stimulujú črevnú motilitu a motilitu žlčníka, zvyšujú intraintestinálny osmotický tlak a následne syndróm abdominálnej bolesti.
Indikácie pre enzýmovú substitučnú terapiu u CP s exokrinnou insuficienciou [7]:
1. steatorrhea so stratou výkalov viac ako 15 g tuku za deň;
2. progresívne trofologické zlyhanie;
3. pretrvávajúci hnačkový syndróm a dyspeptické ťažkosti.
Farmakologické aspekty multienzýmovej substitučnej terapie. Hlavným účelom substitučnej terapie enzýmom pankreasu je zabezpečiť dostatočnú lipázovú aktivitu v dvanástniku. Je známe, že účinok kyseliny chlorovodíkovej na enzýmy pankreasu vedie k deštrukcii až do 90% ich počtu, a tým prekonaním kyslej žalúdočnej bariéry sa vytvorila galenická forma multienzýmových prípravkov v kyselinovzdornej membráne. Použitie liečiva s takýmto plášťom zvyšuje absorpciu tuku v priemere o 20% v porovnaní s porovnateľnou dávkou pankreatínu bez škrupiny [27].
Ak postprandiálne pH v žalúdku závisí od individuálnych charakteristík sekrécie a od množstva potravy a od času, keď je v žalúdku, potom intraduodenálne pH závisí od reziduálnej sekrécie bikarbonátov pankreasu, sekrécie bikarbonátu tenkým črevom, od objemu riedenia, ako aj od množstva soli a žlče. kyseliny. Preto, ak sa použijú pankreatické enzýmy s membránou odolnou voči kyselinám, intragastrické pH by nemalo presiahnuť 5, pretože v tomto prípade sa enzýmy uvoľnia z enterickej membrány v žalúdku. Ak k tomu dôjde, potom sa časť enzýmov u pacientov s poruchou motorickej funkcie ireverzibilne zničí počas reacidifikácie. Na druhej strane, intragastrické uvoľňovanie pankreatických enzýmov môže posunúť rovnováhu ochrany žalúdočnej sliznice smerom k rastúcim faktorom agresivity, čo vyvoláva erozívne ulcerózne lézie. Tento mechanizmus sa často realizuje u pacientov s duodenogastrickým refluxom, ktorý je nezávislým agresívnym faktorom v dôsledku negatívneho účinku žlčových kyselín, lyso-lycetínu a fosfolipáz na sliznicu žalúdka. Súčasne by malo byť intraduodenálne pH aspoň 5,5 pre adekvátne uvoľňovanie enzýmov v dvanástniku.
Najdôležitejšími faktormi, ktoré brzdia účinnú enzýmovú substitučnú terapiu, sú asynchrónny gastroduodenálny transport enzýmových preparátov a bolus potravy, ktorý sa pozoruje pri poruchách pasáže (diabetes mellitus, pylorická stenóza, post-vagotómia, autonómna neuropatia atď.), Ako aj použitie enzýmových prípravkov. pomerne veľká veľkosť.
Väčšina enzýmových prípravkov prichádza vo forme dražé alebo tabliet v enterosolventných membránach, ktoré chránia enzýmy pred uvoľňovaním do žalúdka a deštrukciou žalúdočnej šťavy kyselinou chlorovodíkovou. Veľkosť väčšiny tabliet alebo piluliek je 5 mm alebo viac. Je však známe, že súčasne s jedlom môžu byť zo žalúdka evakuované pevné častice s priemerom maximálne 2 mm s optimálnou veľkosťou 1,4 mm [33]. Väčšie častice, najmä enzýmové prípravky v tabletách alebo dražé, sa evakuujú v interdigestívnom období, keď potravinový chmeľ chýba v dvanástniku. V dôsledku toho sa lieky nemiešajú s jedlom a aktívne sa nepodieľajú na procesoch trávenia [8]. Ak je tableta alebo dražé dlho v žalúdku, enterický povlak je zničený a enzýmy sú inaktivované [1].
Jedným z možných riešení tohto problému bolo objavenie sa na farmakologickom trhu prípravkov obsahujúcich enzýmy rezistentné voči kyselinám rastlinného a plesňového pôvodu, ktoré nepotrebujú kyslý ochranný povlak. Účinnosť lipázy plesňového pôvodu rezistentnej voči kyselinám je však významne nižšia ako účinnosť pankreatínových prípravkov [40]. Podľa A.Suzuki et al. V experimentoch na psoch bola bakteriálna lipáza 75-krát menej účinná ako porážka prasacou steatorou.
Keďže maximálny fyziologický postprandiálny príjem pankreatickej lipázy je približne 140 000 U / hodinu v priebehu 4 hodín po jedle [13] a nevyvoláva sa malabsorpcia, ak viac ako 5% normálnej maximálnej produkcie enzýmov vstúpi do dvanástnika, 28 000 PIU lipázy počas 4 hodín po jedle. V súčasnosti existuje veľké množstvo rôznych multienzýmových prípravkov, ktorých obsah lipázy sa značne líši (v rozmedzí 0-25000). Na korekciu steatoryy je preto potrebné používať lieky s vysokým obsahom lipázy [15]. Avšak v praxi sú najbežnejšie používané komerčne dostupné liečivá s obsahom lipázy v jednej tablete (pilulky) v rozsahu 3500-6000 IU. Preto minimálna účinná jednotlivá dávka na korekciu steatorrhea bude užívať aspoň 5-8 piluliek alebo tabliet. Avšak tieto relatívne výpočty neberú do úvahy skutočnosť, že väčšina použitých lipáz môže byť inaktivovaná alebo neaktivovaná u pacientov s prevažne sekundárnym mechanizmom pankreatickej insuficiencie. V tomto prípade by ste nemali hovoriť o 5-8 tabletkách, ale skôr o 20-30 za jedlo, čo je z psychologických dôvodov nemožné. Preto je jasné, prečo tradične používané menšie množstvo exogénne odobraných enzýmov redukuje steatorrhea, ale neodstráni ju.
Preto je názor nepopierateľný, že použitie enterických tabletovaných multienzýmových pankreatínových prípravkov, najmä v tradičných dávkach, a enzýmových prípravkov rastlinného pôvodu na liečbu exokrinnej nedostatočnosti pankreasu je takmer zbytočné [18].
Okrem inaktivácie kyseliny pankreatických enzýmov bola skúmaná úloha proteolytických enzýmov pri inaktivácii lipázy [15,37], ale klinický význam tohto mechanizmu ešte nebol dokázaný. Experimenty in vitro ukázali, že rýchla inaktivácia lipázy rôznymi pankreatickými liečivami nepriamo korelovala s aktiváciou trypsínu a inhibícia trypsínu jeho inhibítorom významne zvýšila trvanie fungovania lipázy [34]. Predpokladá sa, že proteolytickej inaktivácii lipázy možno predísť zvýšením pomeru lipáza / trypsín v porovnaní s fyziologickou úrovňou a zlepšením miešania pankreatínu s proteínom obsiahnutým v potrave [34], ktorý viaže trypsín, ako substrát, ako aj v dôsledku prirodzených inhibítorov trypsínu v množstve obsiahnutom v potraviny, najmä zelenina [25]. U pacientov s alkoholickým CP je pomer aktivity proteázy k lipáze v dvanástnikovej šťave vysoký v dôsledku významnej prevalencie trypsínu a chymotrypsínu pri sekrécii pankreasu. Inaktivácia proteolytickej lipázy u týchto pacientov je dôležitejšia v patogenéze exokrinnej insuficiencie ako pri normálnej funkcii pankreasu. Treba poznamenať, že u pacientov s alkoholickým CP sa na zmiernenie bolesti často používajú pankreatické enzýmy s vysokým obsahom proteáz, čo však zvyšuje inaktiváciu endogénnej lipázy [24,34,42]. Táto skutočnosť je pomerne často zaznamenávaná v rôznych publikáciách, kde boli analyzované príčiny nízkej účinnosti korekcie steatorrhea u pacientov s CP [18,34,40,42].
Aby sa zaistilo rýchle a homogénne miešanie enzýmov s potravinovým enzýmom, aby sa zabránilo intragastrickej inaktivácii a adekvátnemu prechodu žalúdka do dvanástnika, vytvorili sa prípravky pankreatínových enzýmov novej generácie vo forme mikrotabliet (kreon, liqueráza), ktorých priemer nepresahuje 2 mm. Prípravky sú potiahnuté enterosolventnými poťahmi a uzavreté do želatínových kapsúl. Pri požití sa želatínové kapsuly rýchlo rozpúšťajú, mikrosféry alebo mikrotablety sa miešajú s jedlom a postupne vstupujú do dvanástnika. Keď je pH obsahu dvanástnika vyššie ako 5,5, membrány sa rozpúšťajú a enzýmy začínajú pôsobiť na veľkom povrchu (obr. 1). Súčasne sa prakticky reprodukujú fyziologické procesy trávenia, keď sa šťava pankreasu vylučuje po častiach v reakcii na pravidelný príjem potravy zo žalúdka. Liek Creon je tiež charakterizovaný optimálnym pomerom aktivity lipázy a kolipázy, vysokým obsahom karboxylesterolipázy a fosfolipázy A2 pre najúčinnejší rozklad tukov.
Obr. 1. Charakteristiky rozpustnosti kreónových mikrosfér, vyjadrené ako percento uvoľňovania lipázy pri pH 4,5 až 6,0.
(Podľa S.N.Atkinson v znení zmien a doplnení, [11])
Ide teda o mikroenkapsulované a mikrotabletové prípravky, ktoré možno pripísať najmodernejším multienzýmovým prípravkom na substitučnú terapiu enzýmom, vrátane tých, ktoré spĺňajú moderné požiadavky na tieto prípravky, formulované na základe experimentálnych, teoretických, biochemických a klinických prác opísaných vyššie [1, 5, 7 ]:
- lieky musia byť živočíšneho pôvodu;
- obsah dostatočného množstva enzýmov (obsah lipázy na jedlo až do 30 000 IU);
- prítomnosť enterického povlaku;
- rovnomerné a rýchle miešanie s jedlom;
- simultánny prechod enzýmov s jedlom cez vrátnika v dvanástniku;
- rýchle uvoľňovanie enzýmov v hornom tenkom čreve;
- nedostatok žlčových kyselín.
- bezpečnosť, žiadna toxicita.
Preto lieky prvej voľby v CP s exokrinnou insuficienciou možno považovať za lieky Creon a Pancytrate. Mezim-forte, široko používaný v dávkach 3-6 tabliet denne, môže byť použitý len na korekciu pankreatickej dysfunkcie, ktorá sa vyskytuje, keď sa vyskytnú chyby vo výžive. Zatiaľ čo kreón s aktivitou 25 000 IU lipázy môže úplne nahradiť exokrinnú funkciu pankreasu [10]. Pancytrát - liek s vysokým obsahom trypsínu v jednej kapsule (od 500 do 1250 IU). Súčasne, ako je uvedené vyššie, sú proteázy, najmä trypsín, hlavnými inhibítormi lipázy. Je známe, že v prípravkoch s vysokým obsahom proteáz je lipáza intenzívne ničená proteázami obsiahnutými v rovnakom prípravku [7]. Tento účinok trochu obmedzuje použitie pancitrátu na liečbu exokrinnej insuficiencie.
V dôsledku toho je liečivo, ktoré v plnej miere spĺňa vyššie uvedené požiadavky a ktoré sa nedávno použilo, vysoko účinným multienzýmovým prípravkom vo forme minimikrosfér (Creon 10 000 a Creon 25000) potiahnutých enterickým poťahom. Tento liek je priaznivo porovnateľný s jeho predchodcom Creon 8000 a podobnými liekmi od iných výrobcov v tom, že priemerná veľkosť minimikrosfér je redukovaná na 1 mm. To poskytuje inú farmakokinetiku ako pri použití mikroguľôčok a mikrotabliet, podporuje optimálne miešanie s jedlom, a preto zvyšuje účinnosť liečiva v priemere o 25% [1]. Rozhodnutie znížiť veľkosť mikroguľôčok bolo založené na výsledkoch štúdií J.H.Meyera a kol., Ktorí v experimente na zdravých dobrovoľníkoch ukázali, že mikroguľôčky s priemerom 1 mm boli evakuované rýchlejšie zo žalúdka, bez ohľadu na množstvo potravy s enzýmom [33].
Vedľajšie účinky multi-enzýmovej terapie sa vyskytujú zriedkavo a zvyčajne nie sú závažné. Najzaujímavejšie štúdie v tomto ohľade H.Friess a kol. u zdravých dobrovoľníkov počas 4 týždňov, pankreatín v dennej dávke 360 000 (!) U lipolytickej aktivity. Podľa výsledkov výskumu nenašli autori len adaptívne zmeny v exo- a endokrinnej funkcii pankreasu, zmeny v jeho veľkosti, ale nezaznamenali žiadne významné vedľajšie účinky [20], ktoré opäť charakterizujú prípravky pankreatínu ako pomerne bezpečné.
Zriedkavé možné vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytnú pri užívaní multenzýmových prípravkov, by sa mali pripísať [7]: bolestivé pocity v ústnej dutine; podráždenie kože v perianálnej oblasti; abdominálne nepohodlie; hyperurikémia; alergické reakcie; porušenie absorpcie kyseliny listovej (tvorba komplexov). Najzávažnejšou komplikáciou vyplývajúcou z dlhodobého používania veľmi vysokých dávok multienzýmových preparátov je fibróza terminálneho ileu a pravého hrubého čreva alebo fibrózna kolonopatia.
Hoci jej patogenéza ešte nie je známa, vzhľad tejto nozológie je jednoznačne spojený s predĺženým príjmom vysokých dávok multienzýmových prípravkov presahujúcich 50 000 IU lipázy na 1 kg hmotnosti denne [12]. Pred vytvorením tohto vzťahu bolo hlásených len približne 60 prípadov vo všetkých krajinách. Vláknitá kolonopatia sa najčastejšie prejavuje nadúvaním a syndrómom abdominálnej bolesti, rádiografy ukazujú zhrubnutie črevnej steny a zúženie črevného lúmenu. Keď je biopsia určená výrazným rastom v submukóznej vrstve zrelého fibrózneho tkaniva. Predpokladá sa, že táto iatrogénna komplikácia je spôsobená kopolymérmi kyseliny metakrylovej, ktoré sú zložkami enterosolventných povlakov väčšiny polyenzýmových prípravkov. Pretože enterický povlak v Kreon pozostáva z hydroxypropylmetylcelulózy, jeho podávanie je bezpečnejšie [35].
Stratégia enzýmovej substitučnej terapie.
Liečba exokrinnej nedostatočnosti pankreasu je komplexná a zahŕňa špecifickú nutričnú korekciu, etiotropickú a substitučnú liečbu exokrinnej insuficiencie, ako aj symptomatických činidiel. Etiotropná terapia CP s exokrinnou pankreatickou insuficienciou je dôležitá len v niektorých etiologických formách CP. Je to preto, že s rozvojom pankreatickej insuficiencie sa stráca až 90% funkčného exokrinného pankreatického parenchýmu a etiotropná terapia je zameraná hlavne na prevenciu progresie ochorenia s maximálnym zachovaním zostávajúceho funkčného parenchýmu, najmä endokrinného aparátu pankreasu. Klasickými príkladmi etiotropických prístupov k terapii sú eliminácia príjmu alkoholu u pacientov s alkoholickým CP, liečba kortikosteroidmi u autoimunitných CP. Je možné vykonávať chirurgickú liečbu u pacientov s ochorením žlčových kameňov, chlopňovým ventilom Vateriho bradavky, cicatricial stenózou Oddiho zvierača a inými formami obštrukčnej CP. Vo vzťahu k iným príčinám CP nie je etiotropná terapia vyvinutá alebo nie je účinná v tomto štádiu ochorenia.
Nutričná podpora pozostáva zo všeobecných odporúčaní: eliminácia alkoholu a tabaku, bez ohľadu na etiológiu ochorenia, vysoký obsah bielkovín v potrave (až 150 g / deň), 50% zníženie množstva tuku v potrave. Odporúčajú sa triglyceridy so stredne dlhým reťazcom, mono- a polynenasýtené mastné kyseliny, ktoré sú ľahšie stráviteľné pankreatickou lipázou a absorbované bez tvorby miciel. Krmivo je obohatené o vitamíny, predovšetkým rozpustné v tukoch. Odporúča sa užívať vitamín-minerálne komplexy obsahujúce vysoké dávky vitamínov a mikroprvkov s antioxidačnými vlastnosťami. U pacientov s rozvojom trofologickej nedostatočnosti sa v závislosti od závažnosti stavu predpisuje parenterálna, enterálna alebo kombinovaná výživa.
Enzýmové prípravky pre CP s exokrinnou insuficienciou sú predpísané na celý život, ale dávka sa môže líšiť v závislosti od mnohých faktorov, vrátane stravy pacienta. Rozhodnutie o výbere dávky enzýmového prípravku sa teda musí uskutočniť individuálne pre každého pacienta. Domnievame sa, že pri výbere aktivity aktivity enzýmov, z ktorých sa prípravok skladá, je možné sa riadiť údajmi o aktivite fekálnej elastázy, ktorej obsah indikuje závažnosť exokrinnej pankreatickej insuficiencie. Test elastázy je v súčasnosti najinformatívnejším z neinvazívnych metód na diagnostiku exokrinnej pankreatickej insuficiencie a zároveň je široko dostupný. Mnohé z našich štúdií, ktoré použili metódu výberu dávky multenzýmového prípravku u pacientov s chronickou pankreatitídou, ukázali klinickú vhodnosť zamerania sa na hladinu fekálnej elastázy v primárnom výbere dávky [5, 6]. V závislosti od úrovne exokrinnej insuficiencie diagnostikovanej podľa údajov z testov elastázy je predpísaná diferencovaná multenzýmová terapia (tabuľka 2). Podľa tabuľkových údajov môžu byť pacientom s CP s normálnou exokrinnou pankreatickou funkciou predpísané kreóny v dávke až 50 000 IU lipázovej aktivity denne na korekciu symptómov dyspepsie, s nadúvaním a syndrómom abdominálnej bolesti. Pacientom s exokrinnou insuficienciou sa odporúčajú vyššie počiatočné dávky multenzýmových prípravkov.
Tabuľka 2.
Odporúčania pre výber dávky multenzýmového prípravku * u pacientov s chronickou pankreatitídou v súlade s údajmi fekálnej elastázy
Poznámka: * len pre mikroenkapsulované prípravky pankreatínu s enterosolventným povlakom (creon, liquerase)
Keďže väčšina pacientov s pankreatitídou s exokrinnou insuficienciou sa riadi diétou, dodržiavajúc odporúčania častej frakčnej výživy, spravidla sú všetky jedlá ekvivalentné a enzýmy môžete užívať podľa schémy uvedenej v tabuľke 2. Ak sa strava pacienta skladá z 3 tradičných odporúča sa užívať Creon na 30 000 IU lipázy v hlavných potravinách a 10 000 až 20 000 IU na medziprodukty, v závislosti od stupňa exokrinnej nedostatočnosti pankreasu. Aby sa dosiahol maximálny účinok, enzýmové prípravky sa majú užívať na začiatku jedla, a ak je to možné, aj počas jedla (ak užívate viac ako 1 kapsulu).
Napriek správnej voľbe enzýmového prípravku na substitučnú terapiu a jeho počiatočnej dávke sa musí táto dávka často upravovať, a to tak z dôvodu jej možnej neúčinnosti, ako aj jej účinnosti, aby sa pokúsila znížiť dennú dávku, aby sa dosiahol ekonomickejší terapeutický režim. Na tento účel by pacienti mali byť podrobne poučení o režime liečby, pretože na zabezpečenie optimálneho účinku liekov sú potrebné určité snahy zo strany pacientov - prísne plnenie odporúčaní, ktoré vydali. Preto sa nedávno dosiahol veľký význam pri dosahovaní súladu - dobrá spolupráca medzi lekárom a pacientom. Algoritmus predpísaných multenzýmových prípravkov pre pacientov s CP s exokrinnou insuficienciou je podrobne opísaný na obr.
V klinicky závažnej nedostatočnosti pankreasu zvyčajne nie je možné úplne eliminovať steatorrhea ani pri vysokých dávkach liekov, preto kritériom primeranosti zvolenej dávky tráviacich enzýmov je zvýšenie telesnej hmotnosti, normalizácia stolice (menej ako 3-krát denne), pokles nadúvania.
Obr. 2. Algoritmická substitučná terapia.
Dôvody neúčinnosti substitučnej terapie enzýmom môžu byť nasledovné:
- misdiagnosed;
- prítomnosť sprievodnej patológie CP, váhového syndrómu malabsorpcie a vyžadujúcej špecifickú liečbu (celiakia, zápalové ochorenie čriev, tyreotoxikóza, helmintické invázie atď.);
- podávanie pankreatínových prípravkov, ktoré nemajú membránu chrániacu kyselinu (Kirschnerova pankreas) bez blokátorov sekrécie žalúdka;
- podávanie tabliet pankreatínu v tabletách pri enterickom poťahovaní (asynchrónny transport gastroduodenálneho tkaniva);
- podávanie liekov obsahujúcich žlč, ktoré zvyšujú peristaltiku a spôsobujú osmotickú hnačku;
- vymenovanie nedostatočne nízkych dávok enzýmov (vrátane mikroenkapsulovaných) na zníženie celkových nákladov na liečbu;
- porušovanie predpisov (nedodržiavanie stravy, svojvoľné zmeny dávok, čas a frekvencia užívania multenzýmových prípravkov),
- nedostatočné informovanie o možných mechanizmoch vedúcich k sekundárnej insuficiencii pankreasu (hypersekrécia žalúdka s acidifikáciou KDP, cirhóza pečene, syndróm nadmerného rastu baktérií, poruchy črevného traktu hypermotora, poruchy po gastrorezekcii atď.).
U niektorých pacientov so syndrómom exokrinnej pankreatickej insuficiencie sa zrýchľuje prechod obsahu cez črevá, čo si vyžaduje predpisovanie liekov, ktoré oslabujú črevnú motilitu (imodium, duspatalin atď.). Na symptomatické účely sa môžu použiť krátke kurzy väzbových a obaľovacích činidiel. Je potrebné pripomenúť, že črevná motilita je veľmi často porušovaná u pacientov s diabetes mellitus au pacientov, ktorí podstúpili vagotómiu (obe situácie u pacientov s CP, bohužiaľ, nie menej časté), navyše často dochádza k syndrómu nadmerného rastu baktérií, čo znižuje účinnosť substitučnej liečby multienzýmom [2]. 32]. Preto sa predpokladá, že pre najvhodnejšiu liečbu exokrinnej insuficiencie je potrebné zahrnúť lieky do terapeutického komplexu, ktorý eliminuje črevné mikrobiocenózne poruchy (pro a prebiotiká) [9]. Uprednostňujú sa lieky s prebiotickými vlastnosťami, ktoré na rozdiel od probiotík stimulujú rast vlastnej mikroflóry, ktorá nespôsobuje extra antigénnu záťaž na tele [2].
Ako sme uviedli vyššie, nízke hodnoty intraduodenálneho pH vedú k inaktivácii multienzýmových prípravkov, ktoré boli uskutočnené za účelom substitúcie. Dokonca aj v prípade prijímania Creonových mikrosfér s intraduodenálnymi hodnotami pH menšími ako 4 sa enterosolventný povlak rozpustí len v proximálnom lačníku, čo nepovedie k adekvátnej korekcii maldigestácie. Okrem toho pri nízkom duodenálnom pH klesá koncentrácia miciel žlčových kyselín a lipidov, čo spôsobuje precipitáciu žlčových kyselín aj pri normálnej postprandiálnej sekrécii žlče u pacientov s exokrinnou insuficienciou pankreasu. Preto na dosiahnutie maximálneho terapeutického účinku enzýmov sa odporúča kombinovať ich príjem s antacidami, blokátormi histamínových H2-receptorov alebo inhibítormi protónovej pumpy a dávky a režim týchto liekov sa vyberajú individuálne. Úplné zníženie steatoryy na pozadí použitia týchto liečiv je zriedkavo dosiahnuté, hoci pH žalúdka a dvanástnika bolo dlhodobo udržiavané na hodnote pH 5 [37]. Ak blokátory histamínového H2 receptora nie sú účinné pri zastavení steatoryy, bolo preukázané použitie inhibítorov protónovej pumpy [21], ktoré sa teraz osvedčili v komplexnej terapii exokrinnej pankreatickej insuficiencie [4, 17,39]. Podľa E.P. DiMagno v prípade zlyhania enzýmovej substitučnej terapie (požitie až 90 000 IU lipázy na jedlo) vzhľadom na steatorea, zavedenie omeprazolu do komplexnej liečby zvyšuje absorpciu tuku o 40% [17]. Podľa našich údajov [4], u pacientov s ťažkou exogénnou pankreatickou insuficienciou, rezistentnou na vysokodávkovú terapiu Creonovou injekciou, je moderný inhibítor protónovej pumpy, rabeprazol, ktorého účelom bolo zníženie steatorey, hnačkového syndrómu a meteorizmu, účinnejší ako u 70% pacientov. a u niektorých pacientov sa znížila dávka multenzýmového prípravku.
Na záver treba poznamenať, že liečba exokrinnej pankreatickej nedostatočnosti zostáva výzvou, vyžaduje integrovaný prístup; pri výbere schémy konzervatívnej liečby je v každom jednotlivom prípade potrebný individuálny prístup, pričom sa berie do úvahy stupeň exokrinnej a trofologickej nedostatočnosti, závažnosť abdominálneho syndrómu bolesti a endokrinné poruchy. Galenické formy enzýmových prípravkov vyvinuté v posledných rokoch, ktoré významne zlepšujú miešanie a segregáciu proteáz a lipáz priamo na ich substrátoch, významne zlepšujú kvalitu substitučnej terapie pre nedostatočnosť pankreasu. Použitie predformovaných multenzýmom obalených tabliet chrániacich prípravok pred kyselinou chlorovodíkovou v žalúdku je prakticky zbytočné; Iba lieky najnovšej generácie obsahujúce mikrosféry pankreatínu, potiahnuté enterosolventným povlakom, spoľahlivo a spôsobom závislým na dávke znižujú steatoruu. Znalosť princípov substitučnej terapie enzýmom praktickým lekárom určuje primeranosť predpísanej liečby a prognózu priebehu ochorenia.